作者：曹竹君 谢青  发表时间：2018-10-16

摘要

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）是一组由慢性肝病为基础、急性肝内外损伤为诱因、伴有多器官功能衰竭和早期高病死率为特点的临床综合征。由于免疫功能紊乱（过度的免疫炎症反应重叠免疫功能障碍），肠道细菌过度生长/菌群紊乱，肠内菌群/相关细菌产物的易位等病理生理学特点，ACLF易发生感染。感染是诱发ACLF以及死亡的主要原因之一。合理的经验性抗菌素治疗在感染相关ACLF管理中起着至关重要的作用。

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）是一组由慢性肝病为基础、急性肝内外损伤为诱因、伴有多器官功能衰竭和早期高病死率为特点的临床综合征。ACLF的基础性肝病以病毒性肝炎、酒精或两者合并为主，欧美地区病因以酒精性肝病为主，亚太地区，尤其我国，则以病毒性肝病为主。相对应地，ACLF的诱因在欧美地区以大量酗酒，亚太地区以慢性病毒性肝炎（乙型肝炎为主）急性发作为最主要的肝脏相关诱因。值得注意的是，无论是欧美还是亚太地区，细菌/真菌感染均是最主要的肝外诱因。约30%的ACLF患者，其过度的系统性炎症反应以及多器官功能衰竭的形成与感染有关。多器官功能衰竭尤其是肝外多器官衰竭是ACLF短期高病死率的主要原因。欧美地区ACLF器官衰竭的分布特征以肾脏为最常见，其次为肝脏、凝血系统、中枢系统和其他脏器系统。而我国ACLF器官衰竭主要以肝脏和凝血系统双器官衰竭为最常见类型，其次为肾脏、中枢神经系统以及其他。器官衰竭分布的差异主要原因可能在于酒精性肝病和慢性乙型肝炎相关ACLF的病理生理学机制的差异。目前由于各大学会ACLF定义的差异，以及观察人群的差异，ACLF没有确切的发病率数据，但根据近几年欧洲，北美以及亚太地区包括我国发表的数据看，ACLF在住院肝硬化急性失代偿人群中的患病率在30%左右。

一、进展期肝病细菌感染发生的相关机制

感染，尤其是细菌感染是进展期肝病最常见也是最严重的并发症之一。在近期的ACLF研究中，不论是酒精相关还是病毒相关的ACLF中，细菌感染是最主要的诱因之一。无论何种病因，肝硬化的病程会并发肝硬化相关的免疫功能障碍（cirrhosis associated immune dysfunction，CAID）。CAID是肝硬化特有的细菌感染易感性增加的病理生理学标志，主要包含两大特征：免疫功能缺陷和系统性炎症反应。肝硬化由于肝组织结构改变，包括肝窦纤维化、肝窦毛细血管化、间隔纤维化、门静脉系统分流的形成，加之枯否细胞的缺失或受损进一步削弱免疫系统清除循环血病原菌和内毒素的能力，最终引起菌血症以及持续不断的免疫反应。肝硬化免疫功能缺陷也体现在免疫系统免疫细胞及其相关调节分子受抑制，固有免疫细胞包括中性粒细胞，巨噬细胞的吞噬能力下降，抗菌能力下降，单核细胞和树突状细胞的抗原提呈能力下降。适应性免疫细胞包括T细胞、B细胞的数量减少，活化受限和功能障碍等。进展期肝病细菌感染与感染相关死亡风险增加的机制除了CAID，还涉及肠道细菌过度生长/菌群紊乱，肠内菌群/相关细菌产物的易位等。肝硬化患者肠道细菌过度生长的原因包括胃酸分泌改变、肠道动力降低、胆汁流量降低、IgA分泌改变、抗微生物分子缺乏和门静脉高压等。菌群紊乱则主要体现为潜在致病菌增加、有益菌比例降低。终末期肝病患者肠道细菌迁移至腹腔和循环可导致自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）和菌血症,易位的活菌及微生物产物导致临床并发症的发生。其中以SBP为例，肠道内革兰阴性菌通过直接外移、体循环、淋巴循环等途径迁移到腹腔形成感染。此外，在细菌感染的急性相，肝硬化较非肝硬化患者有更高循环促炎细胞因子（肿瘤坏死因子，白细胞介素6）生成。其中SBP患者在发生急性肾损伤后，肿瘤坏死因子和白细胞介素6水平更高。此外，肝硬化患者发生脓毒血症后，病死率也明显上升。动物实验表明，肝硬化大鼠经脂多糖注射后，比非肝硬化大鼠表现出过度的系统性炎症反应、更严重的急性肝损伤以及更高早期病死率。

二、慢加急性肝衰竭感染的特征

细菌感染的诊断在进展期或终末期肝病中极具挑战。失代偿、终末期肝病阶段免疫功能障碍与系统性炎症反应的交织使得细菌感染的临床诊断可靠性低。目前微生物培养的阳性率又受限于方法学和抗菌素治疗的影响，大约30%～50%的细菌感染培养结果是阴性的。大型多中心前瞻性研究的缺乏使得目前肝硬化细菌感染的数据较为有限。以下，我们总结近期开展的三项大型前瞻性多中心研究。

1.North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease （NACSELD) ：

NACSELD研究是北美地区（美国，加拿大）终末期肝病研究联盟开展的前瞻性多中心研究。该研究的初步分析纳入了12家三级甲等医院数据，结果显示在美国肝硬化住院患者中，最常见的细菌感染类型为SBP和尿路感染，其次为菌血症，皮肤感染，呼吸道感染和艰难梭菌感染。革兰阴性菌（30%）和阳性菌（36%）比例趋于平衡。56%感染病例为医护相关感染，20%为院内感染，24%为社区感染。28%病例在住院期间遭受重复感染，导致预后显著变差。院内感染是感染相关ACLF发生的独立风险因素，二次感染和感染相关ACLF是肝硬化感染住院患者30d死亡的独立风险因素。此外，肝硬化感染的住院患者出院后仍面临再次感染的风险；高龄，质子泵抑制剂和（或）SBP预防与再次感染相关。

2.EASL-CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis (CANONIC) ：

CANONIC研究是欧洲肝衰竭研究联盟开展的一项欧洲国际性多中心研究。该研究提出了全球首个基于循证学证据的ACLF诊断标准，相关内容已在我们既往综述中作详细介绍，不在此处详述，我们将讨论其聚焦细菌感染的文章。在其纳入分析的642例肝硬化急性失代偿人群中，细菌感染的总体发生率为56%，其中24%为院内感染。ACLF细菌感染率（66.1%）显著高于单纯急性失代偿（acute decompensated，AD）病例（38.7%）。感染相关ACLF比AD感染有更高比例的院内感染(53%对22%；P < 0.001)，多耐药菌感染(16%对3%：P = 0.01)，更容易进展为严重脓毒血症/脓毒性休克(49%对2%；P < 0.001)。ACLF人群中，最常见的细菌感染为SBP，其次为尿路感染和肺部感染，艰难梭菌在欧洲队列中较为少见。值得注意的是，肺部感染在ACLF中发生率显著高于AD者。来自德国的Mücke等[13]研究结果表明，ACLF中肺部感染最为常见且是预后最差的一个类型。我国有研究结果显示ACLF中细菌感染最常见是肺部感染，其次为SBP和尿路感染。这些结果提示肺部感染在终末期肝病中的临床管理需要得到重视。此外，CANONIC研究中，院内感染和医护相关感染占ACLF 75%，而AD人群的主要感染源为社区感染（50%）。真菌感染在该队列中总体发生率不高（ACLF：3.9%，AD：0.4%），大多为侵袭性念珠菌病。由于真菌感染的诊断，尤其是真菌定值和感染之间的鉴别诊断目前仍是一大挑战，真菌感染在ACLF中的相关数据仍较有限。

3.The Agence Nationale de Recherche sur le SIDA etles Hepatitis virales (ANRS) CO12：

ANRS CO12 CirVir研究是目前唯一一个针对代偿期病毒性肝硬化，大样本量，多中心前瞻性长期随访研究。在这项研究中，来自法国35个中心的1 672例代偿期病毒性肝炎（丙型肝炎1 323例，乙型肝炎318例）病例接受了随访，中位随访期为43个月（16.4～63.2个月）。细菌感染5年累计发生率为12.9%，与肝硬化其他经典的失代偿事件发生率类似。大部分细菌感染（82%）发生在肝硬化失代偿事件之前。最常见的感染部位为尿路感染（27.4%），肺部感染（25.2%）以及SBP（10.7%）。大部分细菌感染（84%）为社区获得感染，培养阳性率为42%，其中尿路感染和腹膜炎培养阳性率稍高（55%和52%），肺部感染培养阳性较低，仅为30%。在所有培养阳性的菌株中，革兰阴性菌和阳性菌比例为56.2%和33.7%。多耐药菌的比例为31.8%；三代头孢耐药的阴性杆菌比例为17.5%；喹诺酮耐药比例为27.8%；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌比例为30.4%。虽然该研究入组病例数很大，但由于代偿期肝硬化总体发生感染比例不高以及培养阳性率较低的问题，实际有效的细菌学数据有限，耐药率方面的数据需结合其他研究以及当地医院的耐药菌谱辨证看待。

三、感染对疾病的预后转归影响

感染可诱发急性肾损伤/衰竭，肝性脑病，多器官功能障碍/衰竭，也是导致患者失去肝移植机会以及移植后预后不佳的主要原因。感染是终末期肝病阶段，慢加急性肝衰竭发生和死亡的主要原因。一旦细菌感染发展至脓毒血症，将耗费大量治疗费用，且总体生存率低于50%。根据早期一项文献荟萃结果，肝硬化患者合并细菌感染，死亡风险约较非细菌感染患者增加4倍。近期一项来自美国的研究结果显示肝硬化细菌感染的治疗负担近10年没有得到改善。该研究随机分析了美国国家住院病例信息系统（38个州700多万出院病例）20%病例，结果显示美国2002-2010年间肝硬化住院患者病死率逐年下降，但脓毒血症的病死率没有下降，反而出现一定上升趋势。此外，CANONIC研究结果显示细菌感染是ACLF1-1/2级患者90 d死亡的独立风险因素。ACLF短期死亡与不合理的经验性抗菌素治疗密切相关，合理的经验性抗菌素治疗在感染相关ACLF管理中起着至关重要的作用。NACSELD研究中，不同感染类型的死亡风险不同，肺部感染类型病死率最高（44%），其次为菌血症（38%）和艰难梭菌感染（41%），尿路感染（21%）以及SBP感染病死率较低（17%）。重复感染将进一步损害疾病预后转归，是死亡的独立风险因素。目前，设计严密、针对性分析ACLF细菌感染的特点与疾病表现和进展之间关系的前瞻性研究仍较为有限。这些信息能够帮助临床医生更好地制定预防性和经验性抗菌治疗策略，降低感染的风险，从而改善ACLF的预后。

感染，尤其是细菌感染是进展期肝病最常见也是最严重的并发症之一。感染是ACLF发生和死亡的主要原因，也是导致患者失去肝移植机会以及移植后预后不佳的主要原因。感染既是ACLF最主要的诱因，也是ACLF的常见并发症。但由于ACLF感染的临床表现往往不典型，部分病例仅有低热；白细胞可以处于正常范围的高限，微生物培养虽是确证感染的金标准，但由于病原体培养阳性率总体不高，诊断难度大。很多情况下依赖于早期经验性抗菌治疗，因此合理的经验性抗菌素治疗在感染相关ACLF管理中起着至关重要的作用。针对ACLF病原菌的研究，尤其是细菌耐药性方面数据能够帮助临床医生更好地制定经验性抗菌素治疗方案。感染诊断新技术，尤其是基于病原微生物的分子生物学技术值得进一步深入研究。

文章来源：中华肝脏病杂志, 2018,26(1) : 6-9