抗病毒治疗在慢乙肝中的临床应用，无论其疗效还是安全性都得到了广泛的认识。我们希望在抗病毒治疗的基础上，更多地关注慢乙肝的终点事件，包括疾病的进展和HCC的发生。
随着强效低耐药口服核苷类（NA）药物的广泛应用， HBV感染患者的临床结局已有很大改观。但是抗病毒治疗后时代所面临的最大的挑战主要有3个方面：
1.CHB现有手段能否阻止所有患者HCC发生和疾病进展？
2.如何评估慢乙肝患者HCC发生的风险？
3.CHB获得治愈，是否可以进一步降低HCC发生风险？
HBV相关HCC的三级预防策略
高嘉宏教授近期发表的一项综述指出，通过三级预防策略，降低全球HBV相关HCC的疾病负担，联合HBV治愈可以进一步消除HCC的发生。HBV高流行区的HCC发生率仍然很高。对于没有接受抗病毒治疗的患者，HCC发生的风险因素包括：男性、进展期肝纤维化、持续ALT升高、NTCP基因型、PM2.5、HBsAg阳性、HBV基因型C/D/F、前C区变异、前S缺失、高病毒载量和高HBsAg水平以及合并其他病毒感染。
一级预防中，通过标准免疫预防、高病毒载量母亲预防用抗病毒治疗以及切断传播途径减少HBV感染可以有效降低HCC发生。
来自我国和亚太地区的多项研究表明，无论使用核苷类药物还是干扰素治疗，抗病毒治疗组与对照组相比，HCC的发生风险明显降低。但是，随着抗病毒治疗的广泛应用，越来越多的长期随访的研究（包括日本人群和我国香港人群研究队列）显示，口服抗病毒药物长期抗病毒治疗可以降低肝癌的发生，但不能完全阻止肝癌的发生。
一项日本人群队列（Hosaka T, et al.Hepatology.2013 Jul;58(1):98-107）显示，拉米夫定、恩替卡韦治疗与对照组相比，HCC发生的5年风险降低。中国REALM研究（Hepatol Int 2018,12(2):S341-S342）也表明，长达十年的随访中，恩替卡韦与非恩替卡韦组接受抗病毒治疗，10年后获得病毒学应答可降低肝脏相关疾病进展及HCC发生率，但仍有HCC发生的风险存在。
贾继东教授团队开展的一项单中心队列临床研究(Medicine (Baltimore). 2017 Nov; 96(44): e8454.)显示，在肝硬化人群中，NAs长期治疗有效抑制病毒可明显降低肝癌发生，但10年随访仍有较高的HCC发生风险（43%）。所以在临床中，针对肝硬化病人，需要给予高度关注。
近日，韩国研究者在JAMA Oncology上发表了一项全国队列研究(JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4070)，比较了ETV与TDF治疗的CHB患者发生HCC的风险。该项韩国全国性的历史人群队列研究，历时4年，涉及24156例初治成人CHB患者，接受ETV（n=11464）或TDF（n=12692）治疗，其中ETV组和TDF组中分别有26.1%和27.5%的肝硬化患者，数据来源于韩国国家健康保险数据库，并在另一家医院进行了验证。研究结果表明，ETV和TDF确实降低了HCC的风险，但还是不能完全消除HCC的发生。另外，研究结果表明，TDF治疗发生HCC的风险低于ETV，至于原因，还需要进行一些关于机制的研究。
总的来看，众多的抗病毒治疗的临床数据，尤其是长期随访的大队列研究显示，当前抗病毒治疗可以减少HCC和HBV相关性死亡率的风险，但并不能完全清除HCC的风险。所以，应对HBV感染人群进行HCC发生风险的有效评估。
HCC风险的评估
多项研究及荟萃分析表明，HBsAg水平与肝癌发生率显著相关，HBsAg水平越低HCC风险越低，因此可通过治疗后HBsAg水平可初步评估乙肝患者的肝癌风险。因此，临床上通过抑制HBV DNA水平和降低HBsAg水平对进一步预防HBV相关HCC可以发挥相互互补作用。
循证证据证明，Peg IFN治疗CHB降低HCC发生风险优于NAs。台湾叶绍庭团队研究表明，无论患者有无肝硬化，Peg IFN治疗均较NAs显著降低HCC发生率。重庆任红和胡鹏团队研究表明，Peg IFN显著降低CHB患者HCC发生率。上海谢青团队研究也表明，Peg IFN显著降低CHB患者HCC发生率，尤其是HCC发生的高风险人群。配对之后，按照预测模型对HCC风险分层后，显示Peg IFN治疗HCC高风险患者HCC发生率低于NA。
慢乙肝的联合、优化治疗
近年来，关于功能性临床治愈的一些研究，包括Ares研究、New Switch研究、Anchors研究、OSSIT研究，都是基于核苷类药物病毒抑制的基础上，经一定选择者序贯/联合Peg IFN使更多的病人获得HBsAg清除，并通过临床治愈降低HCC发生，当然还需要长期随访证据。
PYRAMID研究是在New Switch研究回顾性亚组分析的基础上设计了一项多中心、前瞻性临床研究，在NA经治患者中加用Peg IFN，观察其应用RGT策略的有效性和安全性。中期研究分析发现，NA治疗后病毒抑制基础上加用Peg IFN24周，HBsAg下降至200IU/ml以下，继续用Peg IFN治疗至48周，几乎近57%的患者杂志作者得以达到HBsAg清除。
降低HCC发生的其他措施
在等待HBV治愈新药上市前，对HCC高风险人群除了强制性筛查HCC外，在原有队列长期随访的基础上，通过长期随访观察HBsAg清除对HCC风险的影响，同时选择HCC高风险人群进行有效干预，通过HBV DNA有效抑制结合HBsAg降低/清除的互补作用进一步减低HCC发生风险。
慢乙肝HCC发生高风险人群通过抗病治疗的联合治疗+优化+预测来进一步达到精准治疗，并作为适宜技术推广到临床实践，为慢乙肝患者的分层管理提供循证证据。