报告者：谢青 上海交通大学医学院附属瑞金医院

慢性乙型肝炎仍然是我国主要的公共卫生问题，我国现有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） 感染者约 9300 万人，其中 HBV 患者约 2000 万。每年大约有 10%的慢乙肝患者发展成为肝硬化， 约 6.5%的慢乙肝或肝硬化患者进一步发展成为肝细胞癌（hepatocyte carcinoma，HCC）。目前治疗慢性乙型肝炎的主要方法有干扰素与核苷（酸）类似物，但两种方法各自存在优缺点，进一步寻找和探索联合治疗仍然是目前慢乙肝治疗的重要方向。

中国 2015 年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）的治疗目标分为三个阶段，治疗期间 HBV DNA 低于检测水平是基本的治疗终点；停药后持续的病毒学应答、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常，并伴乙肝核心抗原（HBeAg）血清学转换是满意的终点；停药后持续病毒学应答、HBsAg 消失并伴 ALT 复常和肝脏组织学改善是理想的终点，也即临床治愈。 CHB 治疗的终极目标是达到乙肝完全治愈（清除 cccDNA），降低肝癌发生风险，不同治疗终点对肝癌影响不同。目前大部分患者通过现有的治疗手段可以达到基本终点或停留在 HBeAg 消失或血清学转换，仅有少数患者能够进一步达到 HBsAg 清除或血清学转换。

目前临床上用于治疗 CHB 的方法主要有干扰素（interferon, IFN）和核苷（酸）类似物（nucleoside analogs, NA）。两种治疗方案单药使用均可使一部分患者获得 HBeAg 消失或血清学转换，NA 类药物可达 12%～23%，而 Peg-IFN 则可达到 32%。

NA 抑制 HBV DNA 作用强，但获得 HBeAg 清除或血清学转换的比例低，疗程不定，停药后容易复发，不可避免存在病毒变异和耐药等问题，对于 HBsAg 清除和血清学转换的作用更是微乎其微。干扰素兼有抗病毒和免疫调节作用，疗程明确、不存在病毒变异以及耐药，但仍有诸多不良反应。Peg-IFN 治疗 HBeAg 阳性的患者 48 或 52 周，可获得 3%HBsAg 清除，随访 3 年 HBsAg 清除上升至 11%。

纵观更多研究，无论以上哪种治疗方案，在单独使用时都很难获得令临床医生和患者满意的治疗效果。因此未来的慢乙肝治疗策略更多地应考虑一方面降低 HBV 感染的负担，即抑制 cccDNA、 减少病毒复制以及减少新的肝细胞感染，另一方面需要通过调节自身免疫来提高宿主先天免疫、适应性免疫以及减少抗原递呈。这些因素都使人们想到联合 NA 以及干扰素治疗，从 NA 和干扰素的作用机制来看似乎完全可行，然而来自一些研究发现不加选择地对慢乙肝患者采用联合 NA 和长效干扰素治疗并非得到更多的疗效获益，并且初始联合 48 周不加应答指导的治疗策略也并非获益。因此对慢乙肝联合 NA 和长效干扰素的抗病毒治疗策略仍有待于进一步研究和探索，能否在一些特殊人群中通过联合或序贯联合让一部分病人达到满意或理想终点。另外其联合治疗的时机和联合的方式是否是获得成功治疗的关键有待于进一步探讨。

联合治疗需要面临患者的合理选择、何种联合方式以及哪种药物联合等问题，例如联合方式的选择上即包括全程联合、序贯联合或换药联合，选择以何种药物为主体，也是联合治疗需要解决的问题。2015 年亚太肝病学会慢乙肝指南和 2015 年中国指南对关于联合治疗指出：PEG-IFN 与 NA 包括 LAM、ETV 和 TDF 的同时联合是安全的，但其有效性在被推荐前有待于在更大样本的研究中去证实；通过 NA 抑制病毒以及获得病毒学应答后序贯或加用 PEG-IFN 的联合应用被证明是安全的且与 NA 单药相比血清学转换率明显提高，但仍有待于更大样本的研究中证实。

除了以上联合方式之外，患者的选择也是联合治疗的一个重要部分，不是所有的患者都适合联合治疗，也并非所有的患者只有通过联合治疗才能得到最大获益。因此有效的选择适当的病人进行联合治疗，确定联合治疗的时间以及联合的合适药物取得最大获益是联合治疗研究的目标。

对慢性乙肝采用联合或联合序贯治疗时也应考虑卫生经济学。不加选择盲目的联合可能会浪费更多的医疗资源并带来不可预期的不良反应。

由于慢性乙型肝炎发病机制的复杂性，其治疗已成为世界性难题，慢性乙肝 NA 和长效干扰素的联合治疗似乎在云雾中慢慢露出一丝阳光，通过联合治疗让更多的慢性乙型肝炎患者达到理想终点或临床治愈，临床医生仍需要“耐心”和“耐力”，相信在肝病专家的共同努力下，这个目标一定会实现。

来源：2016中华医学会肝病学分会全国肝病学术年会